Fill de l’infant Enric d’Aragó, duc de Villena, i de Beatriu de Pimentel, i cosí germà de Ferran II de Catalunya-Aragó. Era anomenat, àdhuc oficialment, amb el nom d'Infant Enric. Fou lloctinent del Regne de València (1478-79 i 1496-1505) i del Principat de Catalunya i del Regne de Mallorca. Passà la infantesa a Castella, però aviat fixà la residència a l’Empordà.
El 1461, durant l’empresonament del príncep Carles de Viana, es mostrà favorable a aquest, però l’any següent combatia a Rubinat a favor de Joan II i era declarat enemic de la terra per les autoritats catalanes. Encara no acabada la guerra, actuà com a lloctinent reial a l’Empordà. Intentà d’esdevenir rei de Castella, i amb aquesta finalitat pretengué de casar-se amb Joana, dita la Beltraneja (1472-74), però la proclamació de Ferran com a rei de Castella (1475) posà terme a aquesta il·lusió. Retornat a Catalunya, es possessionà de nou dels béns que li havien estat confiscats durant els anys 1472-74 i obtingué la lloctinència del Regne de València (1478-79).
Mort Joan II, Ferran II el nomenà, ja el 1479, lloctinent del Principat de Catalunya i del Regne de Mallorca amb poders molt amplis. No trigà a identificar-se amb els interessos de les classes dirigents del Principat en la revolta dels remences del 1484, en el conflicte de la implantació a Barcelona i a Empúries de la nova inquisició —que el portà fins a oposar-se al rei— i en la implantació de la insaculació a la generalitat i al consell municipal. Tot i que alternà les seves estades als seus dominis empordanesos i sogorbins, el seu càrrec l’obligava a viure a Barcelona, ostentosament, en un palau que s’havia fet construir al carrer Ample (1491), on tenia una col·lecció d’animals exòtics, elogiada pel viatger alemany Hyeronimus Münzer (1494), com més tard ho havia d’ésser així mateix el seu jardí a la Rambla pels humanistes Martí Ivarra i Joan Rotllan (1512).
El 1494, fou nomenat lloctinent a València, càrrec que exercí fins el 1505. Ja vell, encara tingué una actuació destacada en la Guerra de les Germanies, tant a Barcelona com a València. Davant l’actitud vacil·lant dels consellers barcelonins enfront dels revoltats (1521), els inculpà d’infidelitat al rei; el poeta Joan Baptista Anyes elogià la seva intervenció a València a favor del lloctinent Hurtado de Mendoza. Tot i haver-se format a Castella, l’infant Enric es vinculà totalment a la vida catalana, fins al punt que en el seu testament disposà que els seus descendents visquessin a Catalunya i que el comtat no fos “regit ni governat per castellans”.