Filla d’una noia negra de catorze anys i d’un pare blanc desconegut, començà a cantar gòspel en una parròquia de la seva ciutat i el 1950 anà a viure amb uns familiars a San Francisco, on formà una banda de rhytm'n blues amb dues noies més.
Aleshores fou descoberta pel cantant i empresari Johnny Otis, que li donà el nom artístic. El 1955 enregistrà el primer disc, Roll With Me Henry, que se situà entre els més venuts del gènere. El 1960 signà per la discogràfica Chess Records, fet que significà la seva consagració amb l’àlbum At Last (1961), en el qual incorporava un acompanyament orquestral. Tanmateix, continuà interpretant blues en l’estil més clàssic, com, per exemple, Call My Name, I'd Rather Go Blind, Tell Mama o All I Could Do Was Cry, que foren alguns dels de més èxit. Durant molts anys, però, el seu públic estigué limitat pràcticament a la comunitat negra. Des dels anys setanta fins el 1988 l’addicció a les drogues interferí en la seva vida i la seva activitat professional de manera important i passà llargues temporades a la presó o en tractaments de rehabilitació.
D’entre els seus àlbums, en els quals mostra una gran capacitat d’adaptació a gèneres molt diferents com el pop , el jazz, el rock o les cançons tradicionals, hom pot esmentar Top ten (1963), Etta James Rocks the House (1964), Tell Mama (1968), Losers Weepers (1971), Seven Year Itch (1989), Mystery Lady: Songs of Billie Holiday (1994, premiat amb un Grammy), Matriarch of the Blues (2000), Let's Roll (2004) i Blues to the Bone (2005), aquests dos premiats també amb el Grammy, repectivament.
El 1993 fou inclosa al Rock and Roll Hall of Fame i el 2003 guanyà un Grammy a la trajectòria. Publicà l’autobiografia A Rage to Survive (1995).