El 1487 comandà la flota que blocà el port de Màlaga i en forçà la rendició. El 1495 acompanyà, amb 120 vaixells, la infanta Joana en el viatge per al casament d’aquesta amb l’arxiduc Felip d’Àustria. A les corts de Valladolid del 1518 combaté la proclamació de Carles com a rei mentre visqués la seva mare Joana I. No fou present, a Barcelona, a la cerimònia de la imposició del Toisó d’Or, que li havia estat concedit (1520) i, desenganyat per la partença de Carles a Alemanya, es retirà al vescomtat de Cabrera. Amb tot, el 1520 fou nomenat, juntament amb el conestable Íñigo Fernández de Velasco, governador de Castella associat al regent cardenal d’Utrecht. Durant la revolució de les Comunitats de Castella cercà aparentment una pau de compromís amb els comuners, però quan aquests saquejaren les seves terres entorn de Valladolid i destruïren Torrelobatón es decantà per una actitud més dura, i fou un factor important en la posterior repressió. Destituït del càrrec el 1522, fou marginat de la política malgrat la seva gran ambició i les seves repetides súpliques en aquest sentit. Interessat per la cultura, l’humanisme i la renovació de les formes d’espiritualitat —estigué en relació amb els il·luminats—, l’any 1525 féu un pla d’evangelització dels seus estats.