Fundat el 1967 amb el nom de National Accelerator Laboratory, el 1974 canvià el seu nom per l’actual en honor al físic Enrico Fermi. El 1977 s’hi descobrí el mesó èpsilon, fet que constituí la primera evidència de l’existència del quark b, el primer dels sis predits pel model estàndard, i el 1995 s’hi descobrí l’últim dels sis, el quark t. El 2000 s’hi obtingué la primera evidència directa del neutrí de la tau (ντ). Entre d’altres, ha allotjat el Tevatró (1983-2011), un sincrotó de 6,28 km de circumferència que ha proporcionat energies de fins 0,98 TeV a cada raig de protons o antiprotons circulant en el seu interior (fins a 1,96 TeV en la seva col·lisió). El 2012 l’equip d’investigadors del centre postulà, basant-se en l’anàlisi de les dades obtingudes pel Tevatró, l’existència del bosó de Higgs amb una massa entre els 115 i els 135 GeV.