D’origen noble, estudià arts militars, nàutica i geografia, i el 1505 participà en l’expedició del virrei Francisco de Almeida a l’Índia. Navegà per l’Extrem Orient, i col·laborà amb el virrei Alburquerque fins el 1513, que tornà a Portugal. Combaté al Marroc (1514); però, caigut en desgràcia en assenyalar la situació de les Moluques dins la zona castellana, se n'anà a Castella. En contacte amb el rei Carles I, suggerí la possibilitat d’arribar a les Moluques seguint la ruta occidental dins la demarcació castellana. El 1518 fou nomenat capità general de la flota i governador de les terres que descobrís, i signà les capitulacions corresponents. Sortí de Sevilla (1519) amb cinc naus, navegà fins a Rio de Janeiro i hivernà a la Patagònia. Malgrat una revolta de les tripulacions, continuà cap al sud, fins que descobrí l’estret que porta el seu nom. Inicià la travessia del Pacífic amb tres naus, i pel març del 1521 tocà a les Mariannes. Dies després arribà a l’illa de Cebú, a les Filipines. Tot i que foren ben rebuts pel rei Hammabar, el 27 d’abril, en una topada amb uns grups d’indígenes de Mactán, Magalhães morí. L’expedició continuà el viatge, que acabà la nau Victoria , sota el comandament de Juan Sebastián Elcano .