Primogènit d’Alfons, duc de Calàbria (després Alfons II de Nàpols), i d’Hipòlita Sforza de Milà, accedí al tron de Nàpols en abdicar el seu pare, però s’hagué de refugiar a Ischia, davant la invasió de l’exèrcit francès de Carles VIII i l’entrada i la coronació d’aquest a Nàpols. Amb l’ajuda del Gran Capità, aconseguí, tanmateix, de desembarcar a Calàbria i d’entrar triomfalment a Nàpols, insurreccionada contra els francesos (1495). El 1496, després de la victòria d’Atella contra les forces angevines, es casà amb la seva tia Joana d’Aragó per tal d’assegurar-se l’ajuda de Ferran II de Catalunya-Aragó. Morí, però, quan estava a punt d’alliberar el regne dels francesos i dels nobles francòfils. Havia tingut una educació humanística molt refinada, i tingué com a canceller i secretari Il Cariteo.