Al començament desenvolupà essencialment la seva activitat dins el camp de l’escultura. El 1401 es presentà al famós concurs, guanyat per Ghiberti, per a les segones portes del baptisteri de Florència, amb un relleu en bronze, del sacrifici d’Abraham (Museo Bargello, Florència). Després es decantà cap a l’arquitectura. El 1409 treballava a la Torre della Petraia de Florència i a la casa d’Apollonio Lapi al Canto de Ricci, i féu, encara, una darrera obra escultòrica, el crucifix de fusta de la capella Gondi, a Santa Maria Novella. Al llarg del segon decenni del s XV treballà contractat per la senyoria de Florència com a enginyer i constructor de fortificacions, i es concentrà paral·lelament en els problemes de la perspectiva geomètrica, els quals resolgué d’una manera paradigmàtica cap al 1424 en dues tauletes, amb la vista de l’església de San Giovanni des de la porta de la catedral i la del palau de la senyoria des de l’angle de la via Calzaioli, respectivament; així, introduí l’art del Renaixement italià, i en especial la pintura, en el camí de l’estudi teòric i apriorístic de l’espai. El 1418 realitzà les capelles de Barbadori, a Santa Felicita, i Rodolfi, a San Jacopo Soprano; projectà la basílica de San Lorenzo, que no començà fins el 1420, de planta inspirada en els models romans i paleocristians i que denota un rígid pensament matemàtic, de fons pitagòric, pel fet que cerca l’arrel de la bellesa en l’aplicació sistemàtica d’un cànon. Guanyà el concurs per a la construcció de la cúpula de la catedral de Florència, iniciada el 1420 edificant sobre un tambor octagonal un doble casquet de perfil ogival, unit per tirants, i aprofitant l’espai buit que hi ha entre ambdós per a la rampa que puja en espiral cap a la llanterna, que fa de coronament i que no fou acabada fins el 1461. El 1419 projectà l’Hospital dels Innocents, que aixecà entre el 1421 i el 1444, amb un pòrtic molt interessant perquè uneix, potser per primera vegada, la columna romana i l’arcada de mig punt. La sagristia vella de San Lorenzo (1420-28), juntament amb la capella Pazzi (iniciada el 1429), signifiquen, d’una banda, sengles fites en la línia evolutiva que recorre Brunelleschi, preocupat pel problema de la centralització de la planta en els edificis religiosos, i, d’altra banda, la solució que donà l’arquitecte a la qüestió de l’organització de les superfícies murals internes, segons un ritme rigorosament compartimentat basat en les línies rectes de pilastres i entaulaments i en les corbes d’arcades i medallons. El 1434 projectà i començà l’església de Santa Maria degli Angeli, de perfecta planta centralitzada, exemple excel·lent tant de l’especulació intel·lectual renaixentista sobre la planta central com dels contactes amb el classicisme arquitectònic. La basílica del Santo Spirito, planejada el 1435, respon a les mateixes premisses que la ja esmentada de San Lorenzo. Entre les obres no documentades de Brunelleschi, però generalment admeses pels tractadistes com a seves, destaca el palau Pitti, veritable primer model de palau ciutadà renaixentista, començat el 1440.