Fill del comte Carles d’Angulema i de Lluïsa de Savoia. Heretà la corona del seu cosí Lluís XII i es casà amb Clàudia, filla d’aquest i d’Anna de Bretanya; així restà unida definitivament la Bretanya a França.
Inicià el regnat amb les guerres d’Itàlia i obtingué de Carles V el Milanesat. Presentà la seva candidatura a l’Imperi, però amb l’ajut dels crèdits dels Fugger l’elecció recaigué en Carles V (1519). Durant tot el seu regnat fou rival d’aquest, no sols per les seves idees polítiques antagòniques (Carles V tenia l’ambició imperial medieval i Francesc I un nacionalisme francès d’esperit renaixentista), sinó també per les possessions territorials dels Habsburg.
Durant la primera guerra els francesos atacaren Flandes i Carles V ocupà Milà; Francesc fou fet presoner a Pavia (1525) i fou traslladat a Barcelona, València, Xàtiva i Madrid, on signà un tractat pel qual renunciava a Nàpols, Milà i Gènova i cedia la Borgonya. En tornar a França denuncià el tractat i formà la lliga de Cognac (1526); esclatada de nou la guerra, el fet més important fou el saqueig de Roma (1527) per les tropes imperials; pel tractat de Cambrai (1529), Francesc renuncià a les seves pretensions a Itàlia a canvi de la sobirania de la Borgonya. Més tard s’alià amb els prínceps protestants (1531) i el 1536, amb la invasió del ducat de Savoia, començà de nou la guerra, que finí amb una nova treva de deu anys (Niça, 1538). Amb l’aliança entre Carles V i Anglaterra i entre Francesc I i els turcs, les hostilitats foren represes, i per la pau de Crépy (1544) el rei francès renuncià definitivament a Nàpols i Sicília i a la sobirania de Flandes i l’Artois. A l’interior assegurà la prosperitat econòmica de França; fou, a més, un príncep renaixentista i protector d’humanistes i artistes i fou el fundador del Collège de France. El succeí el seu fill Enric II.