Finalitzats els estudis artístics i d’escenografia a l’Acadèmia de Belles Arts de Florència, amplià l’aprenentatge de la tècnica gestual iniciant una recerca amb l’objectiu de fondre la paraula, el gest i el cant en un mateix moment teatral. Desenvolupà la seva carrera artística entre Florència i Barcelona, des del 1971. Treballà amb directors tan diversos com F. Zeffirelli, R. de Simone, S. Zimmermann, E. Moshinsky i E. Poliakov, i en espectacles com De poble en poble (Grec’96), de P.Handke, i Así que pasen cinco años (Grec’98), de Lorca, ambdós dirigits per Joan Ollé. A la vegada, col·laborà amb el Ballet de Toscana, Micha Van Hoecke i el Ballet Theatre Ensemble, i realitzà una gira mundial amb l’espectacle Prospectiva Nevskji. El 1989 G. Strehler el convidà a formar part de la companyia del Piccolo Teatro de Milà, any en què guanyà el premi de la Crítica de Barcelona pel seu treball a Carta al pare, de Kafka. Tornà a guanyar aquest premi el 1998 por Confessione de L. Tolstoi, que estrená per primera vegada el 1997 sota la direcció d’Sottili. Com a director, presentà Món Brossa (2001), a partir de la poesia escènica de Joan Brossa, al Teatre Nacional de Catalunya, i Libérame (2005), de Yehoshua Sobol, on formava un duet en escena al costat de Jordi Collet, entre altres muntatges, i també espectacles en les edicions dels anys 1998 —amb dues obres—, 1999, 2001, 2002 i 2004 del Festival Temporada Alta. També féu monòlegs, com Recitarcanzoni (2005), sobre lletres de cantautors italians. Col·laborà amb l’Institut del Teatre, on impartí cursos sobre gestualitat, i participà en algunes produccions cinematogràfiques, com Goya en Burdeos (1999), de C. Saura.
Des del 2010 la ciutat de Florència atorga un premi que duu el nom de Franco Di Francescantonio, per a joves actors.