Es donà a conèixer com a cantant a través de la ràdio. A partir del 1939 assolí èxits extraordinaris actuant en directe acompanyat de famoses orquestres, amb un tipus de cançó melòdica acusadament romàntica, èxit que li valgué el sobrenom ‘The Voice’ i que es mantingué fins gairebé el final de la seva vida. En el cinema, es limità al començament, per la seva activitat, al gènere musical, amb obres tan conegudes com On the Town (1949), Anchors Aweigh (1954), entre altres, si bé més endavant demostrà el seu excel·lent talent dramàtic en films com From Here to Eternity (1953), Man With the Golden Arm (1956), Some Came Running (1959), Ocean's Eleven (1960), Can-Can (1960), The Detective (1967), Dirty Dingus Magee (1970), The Manchurian Candidate (1975), etc.
Posteriorment enregistrà Portrait of Sinatra (1975), She Shot me Down (1981) i Duets (1993, amb Bono, dels U2, Julio Iglesias, etc).
En l’edició dels premis Grammy 1996 fou guardonat per primera vegada en interpretació.