Home inquiet, arribà al cinema com a realitzador el 1919; després d’haver viatjat molt i d’haver participat en la guerra del 1914, es revelà com un dels millors artífexs del cinema expressionista alemany, amb els films Dr Mabuse, der Spieler (‘Dr Mabuse, el jugador’, 1922), Die Niebelungen (1923-24), Metropolis (1924) i M. Eine Stadt sucht einen Mörder (‘M. Una ciutat cerca un assassí’, 1931), en col·laboració amb l’escenògrafa Thea von Harbou. Amb el triomf del nazisme a Alemanya, se n'anà als EUA, on continuà la seva carrera, amb dos films notables (Fury, 1936, i You Only Live Once, 1936), on substituí la temàtica anterior (mitologia, futurisme i situacions extremes) per altres arguments més habituals a Hollywood. Tornà, però, a l’expressionisme amb Hangmen also die (1942), realitzat sobre un tema de Brecht, i amb altres films; posteriorment dirigí, entre altres, films sobre drames amorosos (Scarlet Street, 1945; Blue Gardenia, 1952; While the City Sleeps, 1955). Retornà a Alemanya on realitzà Der Tiger von Esnapur (‘El tigre d’Esnapur’, 1958), Der indische Grabmal (‘La tomba índia’, 1958) i Die tausend Augen des Dr. Mabuse (‘Els crims del Dr. Mabuse’, 1960), el seu darrer film.