Després de matricular-se a la Universitat de Wisconsin, decidí decantar-se per la interpretació, la seva vocació, i ingressà a l’American Academy of Dramatic Arts. Amb tan sols vint-i-dos anys s’incorporà a l’equip artístic del muntatge teatral de l’obra Middle of the Night (1956-57), que fou representada a Broadway amb força èxit. D’ençà d’aleshores s’involucrà en el món del cinema, on conegué John Cassavetes, el que seria el seu marit i director de Faces (1968), Minnie and Moskowitz (1971), A Woman under the Influence (‘Una dona ofuscada’, 1974), Opening Night (‘Nit d’estrena’,1978) i Gloria (1980), entre d’altres. En aquestes produccions representà personatges que no s’emmotllaven al prototip de dona en ús.
Després de la mort de John Cassavetes, el fill que tingueren en comú, Nick Cassavetes, la dirigí a Unhook the Stars (‘Tornar a viure’, 1996), She’s so Lovely (1997) i The Notebook (2004), produccions que s’inscriuen en l’etapa de plena maduresa de l’actriu.
També actuà en altres films, com The Mighty (‘Un món a la seva mida’, 1998), de Peter Chelsom i Taking Lives (2004), de D.J. Caruso i en sèries com The Betty Ford Story (1987). Justament per la seva actuació en aquesta sèrie rebé un Globus d’Or el 1988 que se sumà al que ja havia rebut el 1975 per A Woman under the Influence (1978). També guanyà un Os de Plata per Opening Night, entre altres premis. L’any 2015 l’Acadèmia de les Ciències i les Arts Cinematogràfiques de Hollywood li atorgà un Oscar honorífic en reconeixement a la seva contribució al món del cinema.