El 1992 s’uní al Fronte della Gioventú, la secció juvenil del Movimento Sociale Italiano - Destra Nazionale (MSI-DN), i el 1996 es convertí en la líder nacional d’Azione Studentesca, el moviment estudiantil d’Aliança Popular (AN), hereva de la dreta del MSI-DN.
El 1998 fou escollida regidora de la província de Roma, càrrec que ocupà fins el 2002. El 2006 es convertí en la vicepresidenta adjunta més jove de la Cambra de Diputats d’Itàlia i començà a treballar com a periodista. El 2008 fou nomenada ministra de Política Juvenil en el quart gabinet de Berlusconi, càrrec que ocupà fins el 16 de novembre de 2011. Fou la ministra més jove en la història de la República Italiana. El desembre del 2012 abandonà el seu partit, Poble de la Llibertat, per convertir-se en membre fundadora d’un nou moviment polític, Germans d’Itàlia-Centradreta (FdI-CDN). El març del 2014 guanyà les eleccions primàries del seu partit i es convertí en presidenta. Fou candidata a les eleccions al Parlament Europeu del 2014 i a l’alcaldia de Roma del 2016, però perdé.
Després de les eleccions generals italianes del 2018 liderà l’oposició, i quan caigué el govern de Mario Draghi, es presentà com a cap del Fdl i guanyà les eleccions generals italianes del 2022. Des del 22 d’octubre d’aquest any és la primera dona a ocupar el càrrec de president del Consell de Ministres d’Itàlia.