El mateix any 1480, que Sixt IV el féu cardenal i legat de Perusa, l’envià a Gènova per obtenir-hi un estol contra els turcs, que havien ocupat Òtranto. El 1483, el mateix papa, sospitant que ell i el cardenal Prospero Colonna eren favorables a Ferran I de Nàpols, llavors enemistat amb Roma, els empresonà de juny a novembre al castell Sant'Angelo. Home de confiança d’Innocenci VIII, en rebé la legació de Bolonya el 1484. Essent un dels candidats a la tiara el 1492, pactà amb Roderic de Borja, el qual li atorgà el ric bisbat de Mallorca (1492-93). Alexandre VI el considerà encara filonapolità el 1493; li llevà la dignitat cardenalícia però poc després la hi restituí. L’any següent, en canvi, Savelli es decantà a favor de Carles VIII de França, actitud que perdurà fins el 1496.