La capçalera és a l’altiplà de la Manxa, d’uns 1 000 m, que s’inclina insensiblement cap a ponent. Des de Ciudad Real el fons del vessant s’accidenta fortament pels relleus de Sierra Morena, que s’orienten cap al NW. El riu s’encaixa des d’Alcolea de Calatrava fins al portell de Cíjara, i a Villanueva de la Serena entra a Las Vegas. S'encaixa de nou a la ratlla de Portugal i desemboca a l’Atlàntic davant Ayamonte. El seu pendent és anòmal, ja que els trams més planers són la capçalera i Las Vegas extremenyes, mentre que els més pendents són el tram final i el mitjà. El seu cabal és de 79 m3/s al pont de Las Palmas, a Badajoz, per a 47 500 km2. A Ayamonte sol tenir ja uns 110 m3/s. Els afluents principals són, a la riba dreta, Záncara i Cigüela, Bullaque, Gévora i altres de menors; a la riba esquerra, Azuer i Jabalón, Zújar i Matachel, Ardila i Chanza. El cabal del Guadiana oscil·la molt d’un any a l’altre i, malgrat la seva migradesa, té fortes revingudes i inundacions. A la Manxa s’embassa l’aigua de l’alt Guadiana, després de les llacunes de Ruidera, al pantà de Peñarroya (45,8 hm3); i la del Becea (22 hm3) al pantà Gasset. A Extremadura hi ha els pantans de Cíjara (1 670 hm3), de Puerto Peña (530 hm3), d’Orellana (800 hm3) i la resclosa de Montijo (8 hm3), al Guadiana mateix; i el pantà del Zújar (723 hm3), al riu del seu nom. Dins el terreny portuguès és important el pantà de Caia (200 hm3). Unes solucions de necessitat més locals són les del Bullaque —pantà de la Torre de Abraham—, de l’Albarrágena —embassament de la Peña del Águila—, de l’Olivenza —Piedra Aguda (16 hm3) i de l’Ardila— pantà de Valuengo (15 hm3). Encara, des d’època romana, són en actiu els pantans de Proserpina i de Cornalvo, prop de Mèrida.