El 1428 el comtat passà a ésser ducat. Claudi de Lorena (1496-1550) fou el primer dels ducs. Es distingí en les guerres de Francesc I contra Carles V. El seu fill, Francesc de Guisa (1519-63), conquerí Calais als anglesos i durant les guerres de religió comandà els catòlics contra els hugonots. Morí assassinat. El seu hereu, Enric de Guisa (1550-88), fou cap del partit catòlic sota els regnats de Carles IX i d’Enric III, el qual el féu matar. Fou un dels responsables de la nit de Sant Bartomeu. El succeí el seu germà Lluís de Guisa (1571-1640), cardenal de Lorena. La família s’extingí a la mort (1675) del setè duc, Francesc Josep de Lorena.