Després de dirigir anuncis publicitaris i curtmetratges experimentals, el llargmetratge Mala noche (1985) el convertí en un nom prometedor dins el cinema independent nord-americà. A Drugstore Cowboy (1989) manifestà el seu interès pels marginats, confirmat a My Own Private Idaho (1991) i Even Cowgirls Get the Blues (1993). La comèdia To Die For (1994) donà pas a una etapa de títols més comercials, com Good Will Hunting (1997), Psycho (1998) i Finding Forrester (2000), però tornà al cinema experimental amb Gerry (2002), Elephant (2003, guanyadora de la Palma d’Or i premi al millor director del Festival de Canes), Last Days (2005), Paranoid Park (2007), Restless (2017), Milk (2008), Promised Land (2012), The Sea of Trees (2015). Ha dirigit també sèries the televisió (Boss, 2011; When we Rise, 2016).