Cap al 1420 la seva família fou expulsada de Magúncia per motius polítics, i s’establí a Estrasburg, on ell treballà en la talla de pedres precioses i més endavant, cap al 1437, en la fabricació de miralls. Hi ha notícia que, aproximadament a partir d’aquesta època, es dedicà al desenvolupament d’una tècnica, envoltada del més gran secret, que hom pot identificar amb el procediment d’impressió per mitjà de tipus mòbils. El 1448, de nou a Magúncia, continuà les investigacions per al perfeccionament del seu invent, i el 1450 s’associà amb Johann Fust, que aportà 800 gulden per a “fer llibres”. En una acta judicial datada el 1455 consta que Fust exigí la devolució del capital lliurat més els interessos, puix que Gutenberg no havia complert les clàusules estipulades, i, com que aquest no podia tornar els diners, l’obrador, la maquinària i els materials passaren a les mans de Fust. És probable que entre aquests materials ja hi hagués el primer llibre imprès amb tipus mòbils, la Bíblia llatina de 42 ratlles i a dues columnes editada per Fust el 1456. Sembla que Gutenberg emprengué novament les seves activitats com a impressor, i el 1465 l’arquebisbe Adolf de Nassau l’acollí a la seva cort. No hi ha cap obra que dugui el nom de Gutenberg com a impressor, i només els testimonis contemporanis permeten de poder atribuir-li la composició del primer llibre imprès amb tipus mòbils.