Nascut a la comunitat jueva, les seves primeres llengües foren l’ídix i l’hebreu, abans que l’anglès. Graduat en literatura anglesa per la Universitat de Cornell (1951) i doctorat per la de Yale (1955), d’on fou professor fins el 1988, que passà a la Universitat de Nova York fins el 2004. Molt influït pel crític Northrop Frye, la seva obra sobresurt pels plantejaments innovadors que en el seu moment desafiaven les idees acceptades. Les seves primeres obres (Shelley’s Mythmaking, 1959; Blake’s Apocalypse, 1963) examinen la influència dels romàntics en poetes del segle XX. Posteriorment, en obres com Yeats (1979), The Anxiety of Influence (1973), A Map of Misreading (1975) i Figures of Capable Imaginations (1976) elaborà la tesi segons la qual molts de clàssics de la poesia són el resultat d’una “lectura incorrecta” d’autors anteriors.
Tanmateix, la seva aportació principal a la teoria literària és l’elaboració del concepte de cànon, exposada especialment a The Western Canon (1994), obra de gran repercussió en què aplica el concepte a la tradició occidental i estableix una jerarquia d’obres i autors quant a influència i excel·lència estètica i espiritual, amb William Shakespeare com a culminació (Shakespeare. The Invention of the Human, 1998). Aquesta visió, reivindicativa del valor autònom de l’obra literària, l’enfrontà amb els corrents sociologistes que veien en la literatura una mera derivació de la realitat social, amb el relativisme multiculturalista o amb els defensors de la correcció política. Sobre el mateix ideari publicà, encara, How to Read and Why (2000) i altres obres.
Tractà Shakespeare i la seva obra assíduament, i és també destacable la seva lectura dels textos fundacionals del cristianisme i el judaisme, especialment la Bíblia, bona part dels textos de la qual, segons ell, són textos originalment literaris sotmesos a un procés d’interpretació, instrumentalització i reescriptura que els ha reconvertit en sagrats (The Book of J, 1990; The American Religions, 1992; Omens of Millennium, 1996; Jesus and Yahweh. The Names Divine, 2005, etc.). La seva extensa producció inclou també J.R.R. Tolkien (2000), Stories and Poems for Extremely Intelligent Children of All Ages (2001) i Genius. A Mosaic of One Hundred Exemplary Creative Minds (2003).
Fou membre de l’American Academy of Arts and Sciences i l’any 2002 rebé el Premi Internacional Catalunya. El 2014 fou signant, amb altres personalitats internacionals, d’una petició en favor de deixar votar als catalans el seu futur.