Residí a París, on es posà en contacte amb l’ambient literari, i tornà als EUA durant la Segona Guerra Mundial. La seva obra, basada temàticament en experiències íntimes personals i que persegueix una mena de purificació i llibertat basades en una experiència total sobre el sexe, ha estat causa de crítiques controvertides i de processos per pornografia. Ha publicat, entre altres, les novel·les Tropic of Cancer (1934), Black Spring (1936), Tropic of Capricorn (1938), The Smile at the Foot of the Ladder (1948), la trilogia Rosy Crucifixion (Sexus, 1949; Plexus, 1952; Nexus, 1961) i A Devil in Paradise (1956). Té també una important producció assagística de caràcter autobiogràfic, en la qual destaca The Colossus of Maroussi (1941) i The Time of the Killers (1945).