De nom de soltera Hillary Diane Rodham, es graduà en ciències polítiques al Wellesley College el 1969 i en dret a la Universitat de Yale el 1973. El 1975 es casà amb Bill Clinton, i el mateix any s’incorporà a la facultat de dret d’Arkansas, estat del qual fou també Primera Dama els anys en què el seu marit en fou governador (1979-1981, 1983-1992) pel Partit Demòcrata. Simultàniament, exercí l’advocacia en un despatx (1979-93). Aquests anys, junt amb el seu marit fou acusada de prevaricació en un negoci immobiliari fallit (cas Whitewater, de la qual fou exonerada l'any 2000) i d'haver-se enriquit desmesuradament aprofitant la posició en l'administració.
Del 1993 al 2000 fou també Primera Dama dels EUA, amb Bill Clinton a la presidència. Durant la primera legislatura (1993-2000) encapçalà, a instàncies del seu marit, l’intent de reforma de la sanitat (National Health Care) per a ampliar-ne la cobertura, reforma que finalment no reeixí. La segona legislatura estigué dominada per l’anomenat "cas Lewinski", escàndol molt difós pel partit republicà contra el seu marit, del qual finalment fou absolt. A partir de la segona legislatura (2000) fou senadora demòcrata per Nova York, càrrec que revalidà durant els dos mandats de George Walker Bush (2001-2008), en què es distingí com a capdavantera dels demòcrates que donaren suport a la guerra de l’Iraq (2003), de la qual tanmateix posteriorment en criticà l’estratègia. El gener del 2007 presentà la seva candidatura a la presidència dels EUA per a les eleccions del novembre del 2008, en les quals es disputà la representació del Partit Demòcrata amb Barack Obama, el qual finalment la derrotà. No obstant això, poc després que Obama guanyés les eleccions presidencials acceptà la proposta d’aquest d’ocupar la secretaria d’estat del nou govern demòcrata (a partir del 20 de gener de 2009).
En aquest càrrec, afrontà l’escalada nuclear de l’Iran i les difícils relacions amb el Pakistan, teòric aliat en la lluita antiterrorista, durant la qual aconseguí la mort d’Ossama Bin Laden (maig del 2011), èxit que es veié contrarestat per la mort de nombrosos civils en operacions dels EUA contra els talibans. En el conflicte israelianopalestí augmentaren els recels mutus amb el govern de Benjamin Netanyahu. Al Sud-est asiàtic, donà suport al procés de democratització de Myanmar i promogué els intercanvis de la zona circumpacífica, com a nou pol econòmic mundial. Davant les revoltes de la Primavera Àrab, mostrà la seva aquiescència, malgrat que enderrocaren règims en principi aliats dels EUA, especialment l’Egipte de Ḥusnī Mubārak, i que, a Líbia, la mort en un atemptat de l'ambaixador nord-americà a Bengasi (2012) li comportà un fort revés. La negativa de la Xina i de Rússia a condemnar el règim de Bašār al-Assad al Consell de Seguretat de l’ONU davant d’un cert suport dels Estats Units a la revolta fou un dels factors que convertiren el conflicte de Síria en un dels més sagnants del món àrab actual. Davant l’ascens de la Xina, prioritzà la bona entesa econòmica per damunt les reivindicacions dels drets humans, i fou més crítica, en canvi, amb el creixent autoritarisme de Vladimir Putin a Rússia. Després de la reelecció de Barack Obama al novembre del 2012, renuncià a continuar a la secretaria d’estat, en la qual fou substituïda per John Kerry.
Al juliol del 2016 fou nominada com a candidata demòcrata per a les eleccions presidencials del novembre, que finalment perdé davant el republicà Donald Trump. Primera dona d'un dels dos grans partits en disputar el càrrec, en la campanya electoral tingueren lloc investigacions sobre el seu us del correu electrònic personal durant l'exercici de la secretaria d'estat, amb el qual presumptament hauria posat en perill la seguretat nacional, càrrecs que finalment van ser retirats.