A disset anys heretà del seu pare l’empresa Hughes Tool Company, que patentà una perforadora per a l’extracció de gas i petroli, base de la seva gran fortuna.
L’any 1927 anà a Hollywood on fins als anys cinquanta produí una vintena de pel·lícules, dues de les quals, Hell’s Angels (1930) i The Outlaw (1943), dirigí. Projectà a la fama alguns actors i actrius, com ara Jane Russell, Robert Mitchum, Jean Harlow o Paul Muni. Entre el 1948 i el 1955 controlà la productora de Hollywood RKO.
L’any 1932, quatre anys després d’obtenir la llicència de pilot, fundà l’empresa Hughes Aircraft Company, que fabricà avions dissenyats per ell. Féu en solitari diversos vols transcontinentals als anys trenta i baté diversos rècords de velocitat i de distància, motiu pel qual es convertí en una celebritat i fou homenatjat per les autoritats (entre d’altres, rebé la Medalla del Congrés dels EUA l’any 1941).
L’any 1939 rebé l’encàrrec del Govern de construir un avió per al transport de tropes a la Gran Bretanya. La construcció de l’Spruce Goose (traduïble per ‘Oca de fusta’), com popularment fou coneguda, no s’acabà fins després de la Segona Guerra Mundial (1946), quan ja no tenia cap utilitat, a causa de les seves dimensions enormes. Tanmateix, l’èxit en l’únic vol de prova rehabilità Hughes davant les sospites de malversació de fons públics, i després de la guerra la seva empresa fou una de les primeres contractistes de l’aviació militar. Entre el 1939 i el 1966 controlà la companyia Trans World Airlines, cosa que augmentà considerablement la seva fortuna.
Al final dels anys quaranta començaren a manifestar-se-li els símptomes de la psicosi que el portà a una vida cada cop més reclosa, a addiccions i obsessions diverses, entre les quals cal esmentar la d’empobrir-se (motiu pel qual sembla que fundà l’any 1953 el Howard Hughes Medical Institute amb la finalitat d’evadir impostos) o la d’isolar-se per prevenir contaminacions, mentre, al mateix temps, queia en un estat de deixadesa i desnodriment. Als darrers deu anys visqué una existència itinerant en diversos hotels i morí en accident d’aviació en circumstàncies poc clares.
La figura visionària i alhora excèntrica de Howard Hughes l’ha fet motiu de diverses produccions cinematogràfiques, entre les quals cal citar The Aviator, de Martin Scorsese, que guanyà cinc Oscars.