El 1929 anà a residir a Nova York, on passà dificultats econòmiques, fins que publicà la trilogia Studs Lonigan (1935), en què descriví tota una sèrie de feines que havia fet. A les novel·les de la sèrie de Danny O'Neil —A World I Never Made (1936), No Star is Lost (1938), Father and Son (1940), My Days of Anger (1943), The Face of Time (1953)— l’autor narra episodis de la infància: l’ambient tancat de la burgesia irlandesa catòlica, pobra i fanàtica, la seva vocació religiosa, la passió pel beisbol, etc. La sèrie de Bernard Clare comprèn Bernard Clare (1946), The Road Between (1949) i Yet Other Waters (1952). Quasi tots els seus llibres han estat condemnats per immorals als EUA. Cal esmentar també el volum de memòries Reflections at Fifty (1954). Posteriorment es dedicà a la crítica literària, a la qual contribuí amb els Literary Essays (1976), entre d’altres.