Estudià dibuix tècnic. L’any 1981 inaugurà al seu poble el restaurant El Racó de Can Fabes, que obtingué estrelles Michelin el 1988, el 1990 i el 1994, qualificació que fou el primer cuiner català a obtenir. L’any 2000 aquest restaurant rebé quatre forquilles vermelles de la mateixa Guia Michelin.
Fou un important divulgador gastronòmic, i els seus plats partiren sempre de la tradició del país i d’un fort arrelament. A més d’una col·laboració setmanal a La Vanguardia (2001), publicà també en aquest diari el col·leccionable La nostra cuina (2005), ambdós de gran ressò. Organitzà exposicions i mostres gastronòmiques i polemitzà també contra determinades tendències de la cuina d’avantguarda, que considerava artificioses.
Obrí els restaurants Sant Celoni, a Madrid (2000), amb la cadena d’Hotels Hesperia, que obtingué una estrella Michelin el 2001 i una segona el 2009, Evo (2006), a l’hotel Hesperia Tower, de l’Hospitalet de Llobregat, que pocs mesos també rebé una primera estrella Michelin, i Tierra (2007), a Torrico (Toledo), que rebé una estrella Michelin l’any 2009. Posteriorment, obrí nous restaurants a Madrid i l’Hospitalet, i també a Dubai i Singapur (que tancà el març del 2012). El 2005 llançà els productes gastronòmics Gourmand Santamaria.
El 1991 ingressà a l’organització Relais & Châteaux, de la qual fou vicepresident i on presidí la secció Relais Gourmands. Fou també membre (1993) del club Traditions & Qualité. Les Grands Tables du Monde.
Publicà, entre d’altres, els llibres La cuina de Santi Santamaria. L’ètica del gust (1999), que rebé diversos guardons, entre els quals destaquen el de millor publicació de l’Acadèmia Espanyola de Gastronomia i el premi Circle of Gold i Best Chef Book; El món culinari de Santi Santamaria (2001); El gust de la diversitat (2001); El restaurante (2003); La cocina es bella (2004); Santi Santamaria entre llibres i fogons (2005); Palabra de cocinero. Un chef en vanguardia (2005); 100 recetas para casa (2007); El gust de la Salut (2007) i La cocina al desnudo (2008).
A més de les estrelles Michelin, l’any 2009 rebé el Premi Nacional de gastronomia de la Generalitat de Catalunya en l’apartat de divulgació i el premi de l’Acadèmia Espanyola de Gastronomia. Al març de l’any 2011 fou guardonat pòstumament amb la Gran Creu al Mèrit Civil del govern espanyol (compartida amb els també cuiners Ferran Adrià i Juan Mari Arzak). A la seva mort, Can Fabes continuà, regentat per la seva família, que el setembre del 2013 anuncià un tancament de durada indefinida.