Interrompé els estudis artístics el 1924 per dedicar-se al negoci familiar, bé que no perdé contacte amb l’art i practicà la pintura de manera intermitent fins el 1942, que s’hi consagrà definitivament. El 1944 exposà a París: Mirobolus, Macadam et Cia, la primera d’una sèrie d’obres (Corps de Dames, 1950; Sols et terrains, 1951-52; L’Hourloupe, 1962-64) elaborades amb materials nous i de rebuig. També es dedicà a l’escultura, seguint els principis de l’art brut, exposats per ell mateix i reunits a Prospectus et tous écrits suivants (1946, 1967). El 1948 en creà una societat i en feu diverses exposicions i un museu. L’any 1976 donà la seva col·lecció d’art brut a la ciutat de Lausana. Dubuffet defensà un art (el naïf i el psicopatològic) on intervenen factors com l’espontaneïtat, l’atzar, la broma i la voluntat d’expressió per damunt del refinament estètic i una lluita contra l’esperit burgès i l’art concret. Amb J. Fautrier fou capdavanter de l’informalisme.