Llicenciat en física per l’Institut de Tecnologia de Califòrnia (1964), es doctorà per la Universitat de Colúmbia (1969). Entre el 1969 i el 1993 treballà al Lawrence Berkeley National Laboratory, al Lawrence Livermore National Laboratory i a la Universitat de Berkeley (Califòrnia), on formà part del Fundamental Fysiks Group.
L’any 1972 feu la primera prova experimental de la predicció del teorema de Bell, que es convertí en la primera observació de l’entrellaçament quàntic i la primera observació experimental d’una violació de la desigualtat de Bell. El 1974 mostrà una generalització del mateix teorema que proporcionà fortes restriccions per a totes les teories locals, un treball que introduí la desigualtat de Clauser-Horne (CH) com a primer requisit experimental establert pel realisme local. També el 1974, feu la primera observació estadística de la llum que demostrà el caràcter inequívoc dels fotons. El 1976 realitzà la segona prova experimental del teorema de Bell.
L’any 2010 fou guardonat amb el premi Wolf de física i el 2022 amb el premi Nobel de física, ambdós compartits amb Alain Aspect i Anton Zeilinger, pels seus experiments amb fotons entrellaçats.