Es graduà en matemàtiques al California Institute of Technology (1948) i es doctorà el 1951 a la de Princeton.
Començà a interessar-se pels ordinadors i la computació a partir de l’afecció als escacs. Entre les seves nombroses aportacions pioneres, que desenvolupà entre els anys seixanta i setanta, cal esmentar la computació en temps compartit, que permet el treball simultani de diversos usuaris en un mateix sistema informàtic, el disseny d’una sistema precursor de l’actual comerç electrònic i, molt especialment, el desenvolupament de la intel·ligència artificial, camp en el qual començà a investigar des del 1956 a partir d’una conferència que organitzà al Dartmouth College, on ensenyava com a postgraduat.
Dos anys més tard fundà l’Articial Intelligence Laboratory al Massachusetts Institute of Technology, on desenvolupà el LISP (List Processing), el llenguatge més utilitzat en intel·ligència artificial. El 1962 s’incorporà a la Universitat de Stanford, on creà el 1964 l’Stanford Artificial Intelligence Laboratory, que dirigí, i d’on es retirà l’any 2000.
Rebé nombrosos guardons, entre els quals cal citar el premi Turing (1971), el premi Kyoto (1988), la Medalla Nacional de la Ciència (1991) del Govern dels EUA, i a medalla Benjamin Franklin (2003).