Fill del tinent general Carlos O'Donell y Anethan, que fou governador militar de València, i nebot del primer comte de la Bisbal. Ingressà en el cos d’infanteria. Durant la primera guerra Carlina lluità en el bàndol liberal; el 1836 ja era general i el 1837 lluità a Hernani i a Hondarribia. Defensà Sant Sebastià, derrotà els carlins a Oiartzun (1838) i a Lucena (1839) —fet que li valgué el títol de comte de Lucena i la capitania general de València— i, en col·laboració amb Espartero, foragità els carlins del Maestrat. Partidari dels moderats, el 1841 s’aixecà contra Espartero i participà en el complot per a raptar la reina. Hagué d’exiliar-se a França, però tornà el 1844 i fou capità general de Cuba, senador i director general d’infanteria. Davant les immoralitats financeres dels moderats, s’aixecà juntament amb el general Dulce i, després d’una batalla indecisa a Vicálvaro, assolí d’imposar-se amb el Manifiesto del Manzanares (juliol del 1854), redactat per Cánovas del Castillo. S'inicià així el Bienni Progressista; O'Donnell es distancià gradualment d’Espartero, i quan la reina Isabel II liquidà el bienni, agrupà al seu entorn els polítics centristes i cohesionà la Unión Liberal, amb la qual governà de manera més estable entre el 1858 i el 1863, alhora que ocupava el ministeri de la guerra; durant el seu mandat ocupà el comandament en cap en la guerra d’Àfrica (1859-60); la presa de Tetuan (febrer del 1860) consolidà el seu prestigi i li valgué el títol de duc de Tetuan amb grandesa d’Espanya. Però la reacció moderada, afavorida per Isabel II, l’obligà a dimitir. Malgrat això, la reina el tornà a cridar quan la crisi política s’aguditzà (1865), però el destituí un cop l’hagué ajudada a superar la revolta del 1866, fet que exasperà O'Donnell i el convencé que Isabel II era incapaç de cap evolució liberalitzadora que salvés la monarquia, i es retirà a Biarritz.