La seva primera influència musical fou el gòspel. Obligat a guanyar-se la vida des dels tretze anys, aviat derivà cap al rhythm-and-blues. El 1951 fou contractat per primer cop per la discogràfica RCA. El seu gran èxit no li arribà fins el 1955, que la cançó Tutti Frutti el situà en les llistes dels discs més venuts. Amb aquesta i altres cançons aconseguí el seu estil més personal, fet d’un acompanyament percussiu al piano i vocalitzacions característiques.
Considerat, juntament amb Elvis Presley i d’altres, com un dels pioners del rock-and-roll, enregistrà una gran quantitat de discs i entre les cançons que li donaren més projecció hi ha també Long Tall Sally, Good Golly, Miss Molly i Send Me Some Lovin’. Els anys 1957-64 interrompé l’activitat com a músic de rock per a exercir de pastor i publicà alguns àlbums de música religiosa. En el seu retorn accentuà els aspectes més extremats de les seves posades en escena, on introduí nombrosos elements del transvestisme.
El 1986 fou incorporat al Rock and Roll Hall of Fame i el 1993 rebé el premi a la trajectòria de la National Academy of Recording Arts and Sciences.