Bé que inicià l'activitat amb vols de nit entre Berlín i Königsberg per tal d’enllaçar amb Moscou, l’interès principal de la companyia fou l’establiment de línies amb l’Amèrica del Sud i l’Extrem Orient. El 1930 fou inaugurada una línia postal regular cap a l’Amèrica del Sud, i el 1934, la línia Berlín-Pequín. Les activitats de la companyia restaren interrompudes del 1945 al 1955, any que reprengué els serveis a Europa i els vols als EUA. El 1956 tornà a enllaçar amb l’Amèrica del Sud. Els serveis amb reactors es començaren el 1960, en les línies de l’Amèrica del Nord. Ha dut a terme acords de cooperació amb altres grans companyies aèries, com ara la United Airlines (EUA). En 1994-97 fou completament privatitzada. Des del 1997 encapçala l’aliança de companyies Star Alliance. El 2005 adquirí la suïssa Swiss International Air Lines, i el 2009, Austrian Airlines. Per als vols de proximitat, opera a través de Lufthansa Regional.
Per tal de fer front a la creixent competència de les línies de baix cost, el 2009 posà en servei la companyia Germanwings, procedent de l'adquisició de la filial de baix cost de la companyia Eurowings. L'any següent Lufthansa féu el seu primer vol amb l'Airbus A380. Aquests anys, la companyia posà en pràctica dràstiques mesures de reestructuració, a les quals el personal respongué amb vagues de repercussió considerable. El 24 de març de 2015 el vol 4U9525 Barcelona-Düsseldorf de la companyia Germanwings s'estavellà prop de la localitat de Barcelonette, als Alps de l'Alta Provença, amb 150 persones a bord, un terç de les quals eren ciutadans de l'Estat espanyol.