Professional des del 2005, jugà al Club Nacional de Football de Montevideo, amb el qual aconseguí la Lliga de l’Uruguai 2005-06. La temporada següent jugà amb el Groningen, i en 2008-11, amb l’Ajax d’Amsterdam, equip amb el qual guanyà la Lliga (2010-11), la Copa (2009-10) i la Supercopa (2007-08) dels Països Baixos. Després de tres temporades al Liverpool, amb el qual aconseguí la Carling Cup (2012), l’octubre del 2014 debutà amb el Futbol Club Barcelona, en el primer equip del qual es convertí en un element clau de la davantera: aconseguí el campionat de Lliga les temporades 2014-15, 2015-16, 2017-18 i 2018-19, la Lliga de Campions (2014-15), la Copa del Rei (2014-15, 2015-16, 2016-17, 2017-18), el Mundial de Clubs (2015-16), la Supercopa d’Europa (2015-16) i la Supercopa d’Espanya (2016-17). Guanyà, a més, la Copa Amèrica amb la selecció de l’Uruguai l’any 2011. El setembre del 2020 acabà la seva trajectòria amb el FC Barcelona i fitxà per l’Atlético de Madrid, la temporada 2022-23, retornà al Nacional de Montevideo. L’any 2023 passà a jugar amb el Grêmio Foot-Ball Porto Alegrense brasiler, i des del febrer del 2024 és jugador de l’Inter de Miami.
Davanter versàtil i dotat d’una gran potència física, ha obtingut diversos trofeus individuals, com ara el de millor jugador de la Copa Amèrica (2011), el de màxim golejador de la Premier League (2013-14) i la Bota d’Or (2013-14 i 2015-16).