Graduat a la Univeristat Luigi Bocconi de Milà (1965), amplià estudis a la Universitat de Yale, i el 1969 inicià l’activitat docent universitària. El 1985 s’incorporà com a catedràtic d’economia política a la Univeristat Luigi Bocconi de Milà, d’on ha estat rector (1989-94) i de la qual és president des del 1994, en successió de Giovanni Spadolini.
A la dècada dels anys vuitanta fou en nombroses ocasions assessor del Govern italià en temes financers i vicepresident de la Banca Commerciale Italiana. Del 1995 al 1999 fou comissari per al mercat intern de la Comissió Europea sota la presidència de Jacques Santer, i posteriorment (1999-2004) comissari europeu per a la competència d’aquest mateix organisme, sota la presidència de Romano Prodi.
Ha estat vinculat també com a assessor o conseller a grans conglomerats financers, industrials, com ara The Coca-Cola Company o Goldman Sachs, i és membre d’influents organitzacions internacionals de signe liberal, entre les quals cal citar la Trilateral i el grup de Bilderberg.
Nomenat senador vitalici, al novembre del 2011, en produir-se la dimissió de Silvio Berlusconi i el seu Govern, el president de la república Giorgio Napolitano el designà primer ministre d’un govern tècnic amb la missió de treure Itàlia de la difícil situació a què es veié abocada per les repercussions de la crisi econòmica global i l’escalada del deute públic.
Instat per les autoritats de la Unió Europea impulsà des d'aquest càrrec mesures per a la reducció dràstica del deute i per a millorar la competitivitat de l'economia, que inclogueren tant retallades, augments d'impostos, lluita contra el frau fiscal, com també desregulació administrativa. La seva gestió obtingué en un principi l'aprovació parlamentària, però la impopularitat de les mesures d'austeritat propicià el distanciament dels partits, especialment de la Lliga Nord i el Poble de la Llibertat, el qual li retirà el suport al desembre de 2012, fet que l'obligà a dimitir del càrrec.
Impulsà la creació d'un nou partit de centre, Opció Cívica, per a concórrer a les eleccions anticipades del 25 de febrer de 2013, en les quals obtingué un 10% dels vots i 45 diputats i 18 senadors, sobre 630 i 315 escons, respectivament.