Fill d’un regidor de la Democrazia Cristiana a la seva ciutat, es graduà en dret el 1999. Posteriorment treballà en l’empresa familiar de màrqueting (1999-2002). Inicià la trajectòria política a la universitat, en el Partito Popolare Italiano i, en dissoldre’s aquest, al partit socialcristià La Margherita i, finalment, al Partito Democratico (PD), el 2007. President de la província de Florència del 2004 al 2009, aquest any assolí l’alcaldia de la ciutat. Perdé davant Luigi Bersani la candidatura del partit a primer ministre per a les eleccions del febrer del 2013, però al desembre fou elegit secretari general del PD. Enfrontat amb el primer ministre Enrico Letta (substitut de Bersani després de la renúncia d’aquest l’abril del 2013), amb motiu de l’aplicació de les reformes econòmiques, el febrer del 2014 convocà una cimera del partit que li donà suport contra Letta, el qual dimití. Renzi esdevingué nou primer ministre el dia 22 del mateix mes.
Bé que en les eleccions al Parlament Europeu del maig del 2014 el seu missatge renovador repercutí en una clara primera posició per al PD, en contrast amb el retrocés d’altres partits tradicionals, i que el maig del 2015 reformà el sistema electoral per tal de dotar la política italiana de més estabilitat, aviat perdé suport popular, com es reflectí en les eleccions locals del juny del 2016. Afectat per la crisi dels refugiats i per una economia crònicament estancada (i especialment vulnerable en el sector financer), el desembre d’aquest any sotmeté a referèndum una reforma constitucional consistent en la centralització de l’Estat i en la retirada d’atribucions al Senat. La clara derrota de la seva proposta, per més del 60% dels vots, comportà la seva dimissió. Fou substituït en el càrrec per Paolo Gentiloni, ministre d’Afers Estrangers del seu govern. Dimití com a secretari general del PD el febrer del 2017, però recuperà el càrrec en les eleccions primàries celebrades a l’abril. Després de ser elegit senador en les eleccions generals del febrer del 2018, en les quals, però, el PD no arribà al 20% dels vots, dimití el lideratge del partit, que des de l’agost del 2019 formava part del govern de Giuseppe Conte. El setembre del 2019 abandonà el PD i creà un nou partit de centre, Italia Viva. Continuà prestant suport al primer ministre Conte i al seu govern fins el gener del 2021, que li retirà i promogué una moció de censura. Tot i superar-la, el primer ministre dimití el càrrec el mateix mes.