Fou fundada el 1891 com a filial de l’empresa alemanya actualment registrada com a Merck KGaA sota la direcció de George Merck. El 1889 i el 1899 publicà la primera edició de The Merck Index i The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, respectivament, l’inventari descriptiu de medicaments i el manual mèdic més utilitzats pels professionals sanitaris. Amb l’entrada dels EUA en la Primera Guerra Mundial, el 1917 fou confiscat pel govern nord-americà i, després del conflicte bèl·lic, s’establí com a empresa independent. El 1927, en fusionar-se amb Powers-Weightman-Rosengarten rebé la denominació actual, i el 1957, en fer-ho amb Sharp Dome, adoptà el nom de Merck, Sharp Dome (o MSD) per a les seves flilials (llevat dels EUA i l’estranger. Als anys quaranta Merck sintetitzà i comercialitzà, entre d’altres, la cortisona i l’estreptomicina. Posteriorment han adquirit importància els antihipertensius, els anticolesterolèmics, els antiinflamatoris i els antial·lèrgics, així com el desenvolupament de vacunes com ara la del papilomavirus. El 2009 absorbí els laboratoris Schering-Plough i esdevingué en la primera empresa farmacèutica mundial després de Pfizer. El 2007 els ingressos foren de 24, 2 mil milions de dòlars i el nombre d’empleats era de prop de 57.000 en uns 120 països.