Viatjà per Europa i s’establí a París, on estudià les civilitzacions precolombines i fou influït per l’avantguarda. El 1930, any que publicà les Leyendas de Guatemala, retornà al seu país, on més tard fundà la Universitat Popular (1942) i s’orientà cap a la diplomàcia. Amb El señor Presidente (1946), novel·la que denunciava la dictadura d’Estrada Cabrera, configurà el món de violència i embrutiment que desenvolupà després a Hombres de maíz (1949), la trilogia Viento fuerte (1950), El Papa verde (1954) i Los ojos de los enterrados (1960), Week-end en Guatemala (1956), El ahijadito (1961), Mulata de tal (1963), El espejo de Lida Sal (1968) i Viernes de dolores (1972). La seva obra, d’intenció crítica i d’una gran expressivitat poètica, és bastida sobre elements de la mitologia local, resolta amb tècniques superrealistes i expressionistes i escrita en una llengua barroca en la qual els mots clàssics es barregen amb indigenismes i neologismes. És autor de reculls de poesia —Sonetos (1937), Sien dorada (1949) i Ejercicios poéticos en forma de sonetos de Horacio (1951)— i d’una antologia de Poesía precolombina (1961). Ambaixador a París del 1966 al 1970; fou guardonat amb el premi Lenin de la Pau (1966) i el premi Nobel de literatura (1967).