Format a Mallorca i a Barcelona, les seves primeres obres palesen un esperit inquiet i un interès clar per la recerca experimental. Col·laborà en dos números (1976 i 1977) de Neon de Suro, publicació de joves artistes mallorquins. Els anys 1980 i 1981 començà a realitzar pintures que entroncaven amb els models dels nous expressionistes alemanys o de la transavantguarda italiana, les quals el donaren a conèixer internacionalment arran de la seva presentació a la Documenta 7 de Kassel (1982).
La seva obra més característica evita qualsevol mena de vinculació amb el conceptualisme o l’abstracció, i incorpora referències a antigues tradicions artístiques del món mediterrani en plasmacions d’un fort impacte emocional i d’un vitalisme exuberant i sovint brutal. Des del final dels anys vuitanta ha dut a terme estades a Mali, que han influït la seva pintura, tant pel que fa als temes com a la realització. Ha il·lustrat també llibres d’escriptors diversos, entre d’altres, Paul Bowles. Mostra de la seva gran projecció internacional són les dues exposicions simultànies a París del 1996, al Jeu de Paume i al Centre Pompidou. També realitza escultures en bronze, sempre partint de la figuració. L’any 1998 es presentà una extensa exposició retrospectiva del seu treball al MACBA, que mostrà l’obra pictòrica i també un recorregut pel seu treball escultòric, dibuixos i treballs gràfics. El 1999 tingué lloc al MNCARS de Madrid l’exposició “Miquel Barceló. Obra sobre papel 1979-1999” i el 2002 mostrà més de 130 obres en l’exposició “Miquel Barceló. Mapamundi”, a la Fundació Maeght.
Entre els anys 2002 i 2007 bastí a la capella del Santíssim de la seu de Palma un gran retaule de ceràmica que recrea el miracle dels pans i els peixos, i aquest darrer any inicià la decoració de la volta de la Sala dels Drets Humans del palau de les Nacions Unides de Ginebra, obra que acabà el novembre de l’any següent. El juny del 2010 presentà a Avinyó l’exposició “Terra-Mare. Mallorca, el regne al mig del mar”, en la qual combinava peces del gòtic mallorquí amb pintures i escultures pròpies, i al juliol, a Barcelona, el Centre d’Arts Santa Mònica i el CaixaForum presentaren una àmplia retrospectiva del pintor (“Tot Barceló. 1973-2009”). El 2006, amb el ballarí i coreògraf serbi Josef Nadj presentà Paso doble al Festival d’Avinyó, performance que ha representat en successives ocasions. També ha fet escenografies (El rapte del serrall, 2006). De la seva activitat posterior, que inclou exposicions, obres individuals i activitats entorn de la seva obra plàstica, cal esmentar l’escultura El gran elefandret (2008), exposada a Nova York el 2011; la col·laboració en el film d’Isaki Lacuesta Los pasos dobles (2011); els Quaderns de l’Himàlaia (2012); l’exposició de la seva obra ceràmica al Museu d’Art Modern de Ceret (2013); el monumental fresc amb fang de doble títol Vidre de Meravelles i Le Grand Verre de Terre, de 190 m de llargada per 6 m d’alçada, fet en ocasió de l’Any Ramon Llull (2016) a la Biblioteca Nacional de París, una de les dues seus de l’exposició “Miquel Barceló. Sol y sombra”; la participació en el documental El dia de la sípia, dedicada a l’escriptor Enrique Vila-Matas (2016), i l’edició de bibliòfil del recull de sentències grecoromanes Aurea Dicta il·lustrada per ell (2018). El 1997 fou creat a Artà (Mallorca) el Fons Documental Miquel Barceló, per iniciativa de l’ajuntament de la ciutat, l’artista i la Universitat de les Illes Balears, on s’exposen obres de procedències diverses, i també materials relatius a l’artista. L’any 2009 la seu fou traslladada a Palma.
Ha estat guardonat, entre altres premis, amb el Premio Nacional d’arts plàstiques (1986), el Premi Nacional d’arts visuals (1999), la Medalla d’Or de les Illes Balears (2000), el doctorat honoris causa de la Universitat de les Illes Balears (2001), el premi Príncipe de Asturias de les arts (2003), el doctorat honoris causa de la Universitat Pompeu Fabra de Barcelona (2012), el Premio Nacional d’art gràfic (2014) i la Creu de Sant Jordi (2020).