Neix en unes zones de llacs morènics a Minnesota, a l’Elk Creek, a 512 m d’altitud; té una conca vessant de 3.218.000 km2 i una llargària mesurada des del naixement del Missouri —el seu afluent més llarg— de 6.800 km, la qual cosa el fa el riu més llarg del món. El seu cabal, de més de 18.000 m3/s al seu delta, és el més poderós de l’Amèrica del Nord. Amb tot, aquest cabal representa només 5,6 l/s/km2, alimentació migrada que deu essencialment als afluents de ponent.
En tot el recorregut és un riu de plana, amb un pendent molt escàs —47 mm per km al delta—; això fa que tingui fins 1 km d’amplària, i en ocasió de revingudes inunda extensions extraordinàries, sobretot en el darrer quart del seu curs, bé que hom li ha limitat el llit d’inundació per mitjà de dics. Aquests, en concentrar el corrent, li mantenen una certa velocitat i el calat. En ocasió de la gran revinguda de l’abril de 1927, els dics es trencaren i la inundació fou catastròfica.
El tronc principal porta els següents cabals mitjans, expressats en m3/s: a Saint Paul, 195; a Clinton, 1.170; a Keokuk, 1.550; a Alton, 2.555; a Saint Louis, després del Missouri, 4.400; a Columbus, després de l’Ohio, 12.300; a Vicksburg, 17.000; a Baton Rouge, el delta, més de 18.000. Abans de l’Ohio, el reu règim mostra dos màxims —abril (que domina) i juny—, d’origen nivopluvial, i mínim hivernal. Després de l’Ohio i fins a la desembocadura, per Nova Orleans, se li manté el màxim d’abril, i el mínim passa a setembre-octubre, la qual cosa reflecteix la gran aportació d’aquell afluent oriental, de règim oceànic.
Els afluents del Mississipi són de dues categories: els drets —de l’W àrid—, que provenen de la branca oriental de les Muntanyes Rocalloses, d’escasses precipitacions i, per tant, de cabal escàs; i els esquerres, que provenen de la regió dels Grans Llacs i dels relleus dels Allegheny, zones riques en precipitacions i, per tant, ben nodrits. A part el Mississipi superior —fins a Saint Louis—, els principals afluents drets són: el Missouri, que li aporta 1 825 m3/s; el White i l’Arkansas, que, prop de Terrene, li deixen, respectivament, 700 i 1.500 m3/s; i el riu Red, que li aporta abans de Baton Rouge uns 1.400 m3/s. El Missouri és nivopluvial, amb màxim de juny i mínim hivernal; els altres són pluvials, amb màxim de maig, mínim d’agost i hivern plujós. Per l’esquerra rep el poderós Ohio, amb 6.830 m3/s, que domina el seu règim.
El Mississipi, descobert el 1541 per Hernando de Soto, ha estat una gran via de transport fins a Saint Louis. Com a tal, feu un gran paper quan fou aplicat el vapor a la navegació i fins a la guerra de Secessió, en què es paralitzà, i no es refeu del tot per la concurrència del ferrocarril. Històricament la seva vall facilità la penetració, des del N i des del delta, dels francesos, els quals s’instal·laren un quant temps a l’esquena de les colònies britàniques acantonades a l’estrada atlàntica. També facilità la progressió dels espanyols des de Nou Mèxic i Texas. Durant el domini francès de les planures centrals, el gran riu fou frontera, que cedí quan la Louisiana fou lliurada als nous Estats Units i començà la marxa cap a l’W.