Neix a les muntanyes Rocalloses, en les altes planes del Yellowstone, i és format per tres rius, el Jefferson, el Madison i el Gallatin, que solquen profundament el país; reunits, salten per les Great Falls per a abandonar les terres altes i rocalloses i travessar la major part de la terrosa planura de l’Oest Central nord-americà, fins a Saint Louis, on lliura el seu cabal. Té una llargària de 4 740 km, per a un vessant d’1 365 000 km2. A la desembocadura porta un cabal mitjà de 1 825 m3/s, que equival a 1,3 l/s/km2, la qual cosa reflecteix l’eixutesa de la regió. Només són importants els afluents de la dreta: el Yellowstone amb el Bighorn, que neixen prop de la capçalera i tenen el mateix règim que aquella —fusió nival per l’abril i pel maig, pluges fortes pel juny i hivern sec—; el Platte, amb les seves dues branques, que procedeixen de l’alta plana de Wyoming i del Front Range, i travessa Nebraska; i el Kansas, que travessa l’estat del mateix nom des de Colorado, on neix. Tant l’un com l’altre porten aigües molt escasses en proporció a llur vessant, amb un règim en el qual la fusió és com més va més petita a mesura que drenen extensions més meridionals. Només prop del Mississipí el clima comporta pluges abundants d’hivern, però no arriba a notar-se en el règim del riu. La conca del Missouri és essencialment rural, agrícola i ramadera.