Fill de Mitridates V, dugué una política expansionista. Rei del Bòsfor cimmeri, protector del Quersonès, de la Còlquida i de l’Armènia menor, s’alià amb Nicomedes III de Bitínia i conquerí la Paflagònia. Sorgiren, però, discòrdies entre Nicomedes III i Mitridates, i mentre Roma es debatia enmig de lluites socials, aquest lluità contra Nicomedes IV, el nou rei, i hagué de pactar amb els romans.
L’any 89 aC la invasió del Pont obrí el gran període de guerres entre Mitridates i els romans. L’any 87 aC Sulla desembarcà a Grècia, sotmeté Atenes i obligà el monarca pòntic a signar la pau (84 aC). Els anys següents Luci Licini Murena inicià noves hostilitats, i així s’originà una segona guerra. Amb l’annexió de Bitínia feta pels romans (74 aC) es produí la tercera guerra, que, bé que de bon principi fou favorable per a aquests, reportà després molts èxits a Mitridates (68-67 aC), fins que no intervingué Pompeu. Reuní un exèrcit al Bòsfor i intentà d’apoderar-se d’Itàlia, però la revolta del seu fill Fàrnaces el portà a la desesperació i al suïcidi.
Home culte i de caràcter fort, volgué convertir-se en paladí de l’hel·lenisme en contra del món romà, el qual combaté sempre amb tota la seva força. La seva figura, que impressionava els antics (Ciceró, Plutarc, Appià, etc.), inspirà obres literàries (Mithridate de Racine, 1673) i drames musicals —com els d’A. Scarlatti (1707), A. Caldara (1728) i, sobretot, Mozart: Mitridate re del Ponto (1770)—. El seu retrat ha estat identificat amb una testa marmòria conservada al Musée du Louvre de París.