A deu anys entrà en una escola preparatòria per a ingressar a l’Escola d’Infanteria; alhora, estudià piano amb A. Herke. El 1857 entrà en relació amb Dargomižskij i, gràcies a ell, amb Balakirev, C.A. K'ui i Stassov, que l’induïren a abandonar l’exèrcit. Després d’uns estudis poc aprofundits, es dedicà a compondre, activitat que alternà des del 1861 amb la de funcionari.
Escriví una primera òpera, Salammbô (1863), i després obres instrumentals i el poema simfònic Una nit a la muntanya pelada (1867). Escriví seixanta-dues cançons, com La nit (1864, amb text d’A. Puškin, orquestrada el 1868), L’innocent (1865), Hopak (1866) i els cicles Infantils (1870), Sense sol (1874) i Cants i danses de la mort (1880). El 1868 començà Boris Godunov, drama el protagonista del qual és el poble rus en conflicte amb el tsar d’aquest nom. Més tard escriví les òperes Kovantxina (1871-81) i La fira de Sorotxinski (1874-81).
El principal element d’aquestes òperes és el recitatiu melòdic, d’una gran força expressiva, que tradueix fidelment les inflexions de la llengua russa; les obres inclouen parts corals d’una grandesa insuperable. En Quadres d’una exposició (1874), sèrie de miniatures per a piano —que Ravel orquestrà el 1922—, Musorgskij es presenta com un precursor de l’impressionisme musical.