Mostrà una gran precocitat i unes aptituds per a la boxa excepcionals. El 1960 guanyà la medalla d’or del pes semipesant als Jocs Olímpics de Roma, i el 1964, amb només vint-i-dos anys, derrotà el campió mundial Sonny Liston ja en la categoria professional dels pesos pesants. Compromès en la lluita pels drets dels afroamericans, s’adherí al grup Nació de l’Islam aquest mateix any i es canvià el nom pel de Muhammad Ali en convertir-se a la religió musulmana. Esdevingut un símbol de la comunitat negra dels Estats Units, mantingué la imbatibilitat fins el 1967, que fou desposseït del títol mundial a causa de la negativa a combatre en la guerra del Vietnam. Forçat a retirar-se, la seva popularitat augmentà per l’exposició mediàtica de la seva personalitat extravertida i desafiant contra l’establishment i en favor dels drets civils. El 1970 retornà a l’activitat pugilística i en la disputa del títol perdé el seu primer combat com a professional, el 1971, contra Joe Frazier. El 1974 aconseguí novament el títol mundial dels pesos pesants contra George Foreman, títol que retingué el 1975 en un combat històric contra Joe Frazier. El 1978 perdé contra Leon Spinks, al qual vencé el mateix any i recuperà així el títol mundial per tercer cop, fet sense precedents en l’esport fins aleshores. El 1980 es retirà amb un total de 61 combats en 21 anys com a professional, i 56 victòries. Diagnosticat de Parkinson el 1984, malaltia que el limità greument la resta de la seva vida, és considerat sovint el millor boxador de la història.