Dins d’aquest ens museístic s’han integrat la col·lecció arqueològica de la Diputació de Lleida (Institut d’Estudis Ilerdencs), hereva de l’antic Museu d’Antiguitats fundat el 1868; els fons de l’antic Museu Diocesà de Lleida, creat el 1893 a partir de la tasca de conservació del patrimoni artístic —portada a terme pel bisbe Josep Meseguer—, i el tresor de la catedral de Lleida. També inclou les col·leccions aportades pel capítol de la catedral de Lleida i alguns dipòsits puntuals del Museu Nacional d’Art de Catalunya i del Museu d’Arqueologia de Catalunya.
El Museu de Lleida obrí les portes el desembre del 1997 amb l’exposició antològica “Prooemium”, una selecció dels millors objectes de les seves col·leccions, a l’església romànica de Sant Martí de Lleida. Un segon àmbit expositiu es trobava al Palau Episcopal de Lleida, utilitzat exclusivament com a sala d’exposicions temporals.
El novembre del 2007 fou inaugurada la seu definitiva del museu als espais de l’antiga Llar de Sant Josep, originàriament convent de carmelites descalços, els treballs d’adequació del qual s’iniciaren el 2003. Projectat per l’arquitecte Joan Rodon, comprèn part de l’antiga Casa de la Misericòrdia i també aprofita l’antiga església del convent dels carmelites descalços, un temple del començament del segle XVII, ampliat i redecorat al llarg del temps.
Amb una superfície de 6.800 m2, gestiona la col·lecció diocesana, que conté un important patrimoni artístic d’uns 32.000 objectes, procedents del territori lleidatà i de l’antiga diòcesi de Lleida, i del qual formen part més d’un centenar de peces reclamades per la diòcesi de Barbastre-Montsó i pels governs d’Aragó, arran de la segregació de les parròquies de la Franja de Ponent (que el 1995 deixaren de pertànyer al bisbat de Lleida), i que han donat lloc a successius litigis. Sobresurten, tant pel seu valor com pel caràcter acusadament polititzat que ha assolit la seva reclamació, les 44 peces comprades a les monges del monestir de Sixena, entre les quals destaquen tres caixes sepulcrals gòtiques de les priores d’Isabel d’Aragó, Francisquina d’Erill i Beatriz Cornel, i quatre fragments del retaule de marbre de santa Anna. Malgrat que el desembre del 2016, en part per a evitar la sortida d’aquests béns, la Generalitat de Catalunya declarà el Museu de Lleida museu d’interès nacional, la intervenció del govern català per l’Estat en virtut de l’article 155 de la Constitució (octubre del 2017), accelerà el procés judicial. L’11 de desembre una dotació de la Guàrdia Civil s’emportà del museu les 44 peces cap a Sixena enmig de protestes ciutadanes. L’any 2019 rebé el Premi Nacional de Cultura del CoNCA.