Filla de Nat King Cole, rebé una intensa influència musical del seu entorn familiar i actuà esporàdicament d’infant amb el seu pare. Malgrat que es graduà en psicologia a la Universitat de Massachusetts el 1972, aviat es dedicà professionalment a la música com a cantant de rhythm-and-blues en diversos grups, gènere en què aconseguí un èxit considerable.
A la segona meitat dels anys vuitanta evolucionà vers un estil menys dur i més proper al jazz i el pop , en el qual posà de manifest una preferència pel repertori d'estàndards. Al llarg de la seva carrera artística, entre 1975 i 2009 obtingué un total de nou premis Grammy en diverses categories. Enregistrà una vintena d’àlbums, entre els quals Inseparable (1975), debut discogràfic que li valgué dos premis Grammy, Natalie (1976), Unpredictable (1977), Thankful (1977), I Love You So (1979), Everlasting (1987), i Unforgettable... with Love (1991) en el qual la mescla de so en l'estudi donà com a resultat un duet amb la veu del seu pare. Aquest disc aconseguí 6 Grammies i el premi Disc de l'any, 1992). Posteriorment publicà Take a Look (1993), Holly & Ivy (1994) Stardust (1996), Ask a Woman Who Knows (2002), Leavin' (2006) i Still Unforgettable (2008) i Natalie Cole en Español (2013). Publicà l'autobiografia Angel on My Shoulder (2000), en la qual exposà la seva lluita contra les addiccions que la portaren a una mort prematura.