Treballador i sindicalista en el transport públic de Caracas, el 1992 entrà en contacte amb Hugo Chávez, del qual es convertí en un fidel aliat. S’implicà activament en la campanya pera l’aixecament de la seva condemna després del cop d’estat fallit d’aquest any. Alliberat el 1994, Chávez aconseguí la presidència el 1998, i l’any següent Maduro fou diputat en les eleccions a l’Assemblea Constituent, i el 2000 a l’Assemblea Nacional, del qual el 2005 fou nomenat portaveu.
Ministre d’Afers Estrangers (2006), en aconseguir el tercer mandat presidencial (octubre del 2012), Chávez nomenà Maduro vicepresident, alhora que conservava la cartera d’Exteriors. Des d’aleshores, substituí Chávez en les nombroses ocasions en què aquest no pogué fer-se càrrec de les seves funcions a causa del càncer que patia. Després de la mort de Chávez (març del 2013), Maduro s’enfrontà al candidat opositor Henrique Capriles en les eleccions presidencials del 14 d’abril, que guanyà per una diferència inferior al 2% dels vots. Malgrat les protestes de l’oposició, que acusava els partidaris de Maduro de frau i intimidació, el dia 19 fou investit president de Veneçuela.
El seu govern, de caràcter chavista, consolidà progressivament el control sobre les institucions de l’Estat, en un context de profunda crisi econòmica, política i social, marcada per una hiperinflació prolongada, l’agreujament de la pobresa, una emigració massiva i l’increment de la repressió contra l’oposició. Les eleccions presidencials del 2018 i del 2024, en què fou proclamat vencedor, foren àmpliament qüestionades i denunciades per frau electoral per l’oposició i per diversos observadors internacionals. Després de la seva proclamació com a president, el 2024, es desencadenaren protestes que el govern reprimí amb detencions, desaparicions forçades i morts en manifestacions.
El 3 de gener de 2026, Maduro i la seva esposa, Cilia Flores, foren capturats a Caracas en el marc d’una operació militar dels Estats Units, ordenada per l’administració del president Donald Trump, i traslladats a aquest país, on havien de comparèixer davant la justícia federal, que els reclamava per presumptes delictes relacionats amb el narcotràfic i terrorisme. La vicepresidenta executiva, Delcy Rodríguez, assumí de manera provisional les funcions de govern.