Treballador i sindicalista en el transport públic de Caracas, el 1992 entrà en contacte amb Hugo Chávez, del qual es convertí en un fidel aliat. S’implicà activament en la campanya pera l’aixecament de la seva condemna després del cop d’estat fallit d’aquest any. Alliberat el 1994, Chávez aconseguí la presidència el 1998, i l’any següent Maduro fou diputat en les eleccions a l’Assemblea Constituent, i el 2000 a l’Assemblea Nacional, del qual el 2005 fou nomenat portaveu.
Ministre d’Afers Estrangers (2006), en aconseguir el tercer mandat presidencial (octubre del 2012), Chávez nomenà Maduro vicepresident, alhora que conservava la cartera d’Exteriors. Des d’aleshores, substituí Chávez en les nombroses ocasions en què aquest no pogué fer-se càrrec de les seves funcions a causa del càncer que patia.
Després de la mort de Chávez (març del 2013), Maduro s’enfrontà al candidat opositor Henrique Capriles en les eleccions presidencials del 14 d’abril, que guanyà per una diferència inferior al 2% dels vots. Malgrat les protestes de l’oposició, que acusava els partidaris de Maduro de frau i intimidació, el dia 19 Maduro fou investit president de Veneçuela.