Seu episcopal al s IV i metropolitana l’any 410, tingué una famosa escola de teologia (fundada vers el 300 dC) on florí, entre altres, el poeta sant Efrem. El 363, en caure la ciutat a les mans dels perses, l’escola es traslladà a Edessa, però tornà el 489. Nisibis esdevingué el centre espiritual del nestorianisme i un dels centres d’irradiació de la literatura siríaca. Conquerida pels àrabs, tingué un període d’esplendor, fins que passà a les mans dels mongols.