Fou creada l’any 1892 a iniciativa de laics catòlics amb el suport de l’Església de Barcelona i de les Germanes Franciscanes dels Sagrats Cors. La fundadora d’aquest orde, Carmen González del Niño Jesús, traslladà a Barcelona religioses de l’orde per tal de dur a terme l’obra. Inicialment es féu càrrec d’infants ja acollits al barri del Raval, i pocs anys després, beneït pel bisbe Jaume Català, fou fundat l’Hospital del Nen Déu, que ocupà diverses seus fins que al 1923 hom construí un hospital propi al barri de l’Eixample de Barcelona. Posteriorment obrí nous centres a Tiana (Maresme), i el 1951 habilità les dependències des de la llar d’infants fins a la formació escolar, i arribà a acollir discapacitats fins a vint anys d’edat. L’any 2008 fou inaugurat al districte d’Horta-Guinardó un nou edfici que, a més de consultoris mèdics de totes les especialitats, incorporava un Institut Ortopedagògic per a l’educació dels discapacitats. Al novembre del 2010 el papa Benet XVI feu l’única visita privada a l’Obra en els actes que dugué a terme a Barcelona.