Format a Pittsburgh per la confluència de l’Allegheny i del Monongahela, corre en direcció W-SW i assenyala el límit entre els estats d’Ohio, Indiana i Illinois, al N, Virgínia a l’W i Kentucky al S. La seva conca recull una gran part de les aigües que s’escolen a l’W de l’altiplà apalatxià. A la primavera el cabal mitjà a la desembocadura, superior al del Mississipí, és de 8 500 m3/s. Una adequada xarxa de canals facilita la navegació en tot el trajecte, la qual cosa el converteix en una via de comunicació magnífica entre les àrees carboníferes del curs superior i els centres industrials de la seva vall: Pittsburgh, Wheeling, Louisville i Cincinnati. Forma part de la xarxa fluvial que comunica amb els Grans Llacs i amb el sistema del Sant Llorenç.