A causa d’una malformació congènita, a onze anys li foren amputades les dues cames des dels genolls. No obstant aquesta greu invalidesa, es dedicà de ple a l’esport i, ajudat de les pròtesis adequades a cada disciplina, practicà el waterpolo, la lluita i el rugbi, entre altres esports. L’any 2004 s’inicià en l’atletisme, en la categoria d’amputats per sota el genoll, i destacà en les curses de velocitat.
Fou medalla d’or en els campionats del món d’atletisme per a discapacitats d’Assen, Països Baixos (2006) en 100 m llisos, 200 m llisos i 400 m, i també en els de Christchurch, Nova Zelanda (2011), on obtingué l’or en les dues darreres categories i en els 400 x 100 relleus, i el bronze en 100 m llisos.
Guanyà la medalla d’or en els 200 m llisos i la de bronze en els 100 m llisos en els Jocs Paralímpics d’Atenes (2004). Després d’obtenir la medalla d’or en 100 m i 200 m llisos en els campionats del món d’atletisme, guanyà també l’or en aquestes mateixes categories i en els 400 m llisos en els Jocs Paralímpics de Pequín (2008), i en els de Londres (2012) aconseguí novament les medalles d’or en 400 m i 4 x 100 relleus, i la d’argent en 200 m.
En els campionats del món d’atletisme de Taegu (2011) i en les olimpíades de Londres fou el primer atleta paralímpic a formar part d’un equip d’atletes no discapacitats (l’equip de Sud-àfrica de 4 x100 relleus).
Acusat de la mort de la seva companya, la model Reeva Steenkamp al febrer de 2013, fou sotmès a un judici que durà set mesos (març-setembre del 2014) i que obtingué un gran ressò mediàtic. El veredicte, (12 de setembre de 2014) declarà Pistorius culpable d’homicid involuntari, i el mes següent hom el sentencià a cinc anys de presó. Al juliol del 2015 la sentència fou modificada i fou declarat culpable d'assassinat i condemnat a sis anys de presó. Tanmateix, després d'un recurs de la família, la sentència fou finalment fixada al novembre del 2017 en 13 anys i 5 mesos.