Fill del professor de dibuix i pintor José Ruiz Blasco. Fou mal alumne en els primers estudis. Els seus primers dibuixos daten del 1891, any que la família es traslladà a la Corunya, on es produí la desclosa del seu geni. El 1895 retornà a Màlaga i, a la tardor, s’establí a Barcelona i ingressà a Llotja, on fou deixeble d’Antoni Caba. La Primera Comunió figurà a l’Exposició de Belles Arts del 1896. Compartí, amb Manuel Pallarès, el taller del carrer de la Plata, 4. Ciència i Caritat obtingué menció honorífica a l’Exposició Nacional de Madrid del 1897. La seva activitat es diversificà en acadèmies, autoretrats i composicions lliures. Passà el curs 1897-98 a Madrid. De nou a Barcelona, anà a Horta de Sant Joan (Terra Alta) amb Pallarès fins l’any següent. Tingué després, a Barcelona, tallers amb Cardona, al carrer d’Escudellers Blancs, i amb Casagemas, a la Riera de Sant Joan. Freqüentà Els Quatre Gats, on exposà el 1900, i a la tardor anà a París amb Casagemas, d’on tornà amb un contracte amb Pere Manyac. El 1901 passà uns mesos a Madrid, on promogué la revista Arte Joven. Tornà a París amb Jaume Andreu, després de passar per Barcelona, i exposà a la galeria Vollard. Conreà un fauvisme avant-la-lettre i a la tardor començà la seva època blava, que continuaria a Barcelona i a París fins a la tardor del 1904: Cortesanes al bar (1902), Desemparats, Pobres davant del mar, La Vida (1903). El 1904 tornà a París, amb Sebastià Junyer i Vidal, i visqué al Bateau-Lavoir, on conegué Fernande Olivier (París, 6 de juny de 1881 – 29 de gener de 1966). Feu amistat amb Apollinaire, Max Jacob i Salmon.
En 1905-06 apareix la seva època rosa: L’equilibrista de la bola, Els saltimbanquis (1905). Passà l’estiu del 1906 a Gósol (Berguedà), on desenvolupà una etapa de classicisme mediterrani: La toilette, Dos adolescents.
A París, a la primavera del 1907, pintà Les senyoretes del carrer d’Avinyó, que obre les portes del cubisme. Aquest s’inicia amb una època negroide el 1908, seguida per un cubisme geomètric el 1909, en tornar a Horta de Sant Joan (Retrat de Fernande). El 1910 pintà els retrats cubistes de Vollard, Uhde, Kahnweiler, i passà l’estiu a Cadaqués, on el cubisme arriba a l’abstracció (El guitarrista). El 1912 aparegueren els primers collages. Trencà amb Fernande i s’enllaçà amb Eva Gouel (París, 27 de febrer de 1885 – 14 desembre de 1915). Els estius del 1911 al 1913, els passà a Ceret (Vallespir), amb Manolo i Braque. És l’època de la mort del seu pare. La Primera Guerra Mundial el sorprengué a Avinyó, amb Braque i Derain, que foren mobilitzats. El 1915 conegué Jean Cocteau. Feu els retrats acadèmics de Vollard i de Max Jacob. Eva morí. El 1917 s’estrenà, a París, Parade, amb argument de Cocteau, música de Satie, coreografia de Massine i vestits i decoracions d’ell. Passà una llarga temporada a Barcelona, on pintà el Retrat d’Olga, la Manola puntillista i l’Arlequí, exposat a Les Arts i els Artistes el 1919 i donat a la ciutat. El 1918 es casà amb Olga Koklova (Nijin, antic imperi rus, actual Ucraïna, 17 de juny de 1891 – Canes, 11 de febrer de 1955). Feu les decoracions i els vestits per al Tricorni de Falla (1919).
El 1920 passà per una etapa de gegantisme. L’any següent neix el seu fill Paulo (París, 4 de febrer de 1921 – 5 de juny de 1975) i fa una estada a Fontainebleau. Pintà maternitats. Conreà un cubisme representatiu: Tres músics, arlequins (1923), grans natures mortes (1924), La dansa (1925). Arribà al paroxisme dionisíac el 1928. Un nou canvi en el seu estil, el corbisme o preponderància de la línia corba, coincidí amb l’aparició d’una nova figura femenina en la seva vida, Marie-Thérèse Walter (Le Perreux-sur-Marne, Val-de-Marne, 13 de juliol de 1909 – Juan-les-Pins, Alps Marítims, 20 d’octubre de 1977), de la qual fou parella entre el 1927 i el 1935. Els gravats proliferaren (Les Metamorfosis, Suite Vollard). Simultanejà l’escultura figurativa (Testa de Marie-Thérèse) amb l’abstracta de ferro forjat, per a la qual sol·licità l’ensenyament de Juli González. La seva obra s’empelta amb el surrealisme. El 1935 neix la seva filla Maya (Boulogne-Billancourt, 5 de setembre de 1935 – Neuilly-sur-Seine, 20 de desembre de 2022). Grava Minotauromàquia, gran aiguafort de contingut simbòlic. El 1937 pintà Guernica per al pavelló espanyol de l’Exposició Universal de París. Tingué relacions amb Dora Maar (París, 22 de novembre de 1907 – 16 de juliol de 1997) i, a partir d’aleshores fins al final de l’ocupació alemanya de França (1944), la seva obra és envaïda per figures distortes, formant una mena d’època tenebrosa. El 1944 feu l’escultura L’home del xai. S’adherí al partit comunista francès i entrà en la seva vida Françoise Gilot (Neuilly-sur-Seine, 26 de novembre de 1921 – Manhattan, 6 de juny de 2023). Del 1945 al 1947 es desenvolupà l’època blanca d’Antíbol (La joia de viure). El 1947 i el 1949 nasqueren Claude (Boulogne-Billancourt, 15 de maig de 1947 – Ginebra, 24 d’agost de 2023) i Paloma (Valauri, Alps Marítims, 19 d’abril de 1949), fills seus de Françoise. A partir del 1947 començà la seva gran producció de ceràmica a Vallauris. Tingué relacions amb Geneviève Laporte des del 1951. L’any següent pintà La Guerra i la Pau, síntesi de la seva doble experiència humana dels darrers anys. Creà escultures fetes amb elements de detritus: La cabra (1950) i La mona (1952). El 1954 aparegué Jacqueline Roque (París, 24 de febrer de 1927 – Mougins, Provença, 15 d’octubre de 1986), que esdevindria la seva muller el 1961.
S’instal·là a La Californie (Canes) i després a Notre Dame de Vie (Mougins). Realitzà grans suites, com Ateliers (1955-56), Las Meninas (1957), Les déjeuneurs (1960-61), El pintor i la model (1963). S’obre el Museu Picasso de Barcelona, amb la donació Sabartés i el fons d’obres provinents del Museu d’Art Modern. El 1966 fou muntada a París una gran exposició d’homenatge amb unes mil obres. Entre el 1967 i el 1968 creà una vasta sèrie de dibuixos eròtics i satírics i la suite Crommelinck de 347 gravats. El 1969 obrí una gran exposició de Personatges truculents al Palau dels Papes d’Avinyó i l’any següent feu la gran donació a Barcelona d’obres de joventut. Entre el 1971 i el 1972 realitzà la segona suite Crommelinck de gravats, una nova sèrie de dibuixos a tot color i una nova sèrie de Personatges. Poc després de la seva mort fou inaugurada, al Palau dels Papes d’Avinyó, l’exposició de 201 pintures que ell mateix havia preparat.
La seva figura sintetitza l’aventura plàstica de l’art modern: realisme, fauvisme, expressionisme, cubisme, abstracció, surrealisme, etc. Obra aparentment contradictòria, que respon a les contradiccions de l’home modern, a vegades apareix com una recopilació del passat, d’altres com una projecció cap al futur. La seva personalitat sembla formada per tres estrats principals: el substrat andalús, la formació catalana i l’expandiment parisenc. Geni innat per definició, que aflora a tretze anys, la seva aventura estètica, fins el 1907 inclòs, no pot explicar-se bé sense la influència catalana. Segurament la revolució cubista, d’arrel cézanniana, és la més important de les seves descobertes i plana, en forma més o menys velada, en les seves aventures posteriors i en una gran part de l’art modern. No sols és l’artista més divers de tota la història de l’art —una quarantena d’èpoques ben definides es poden rastrejar en la seva obra—, sinó tal volta el més prolífic. Poden comptabilitzar-se, provisionalment, unes trenta-cinc mil obres. D’aquesta vasta producció, dispersa pel món, hi ha mostres abundoses al Museu Picasso de Barcelona, al Museu Picasso d’Antíbol, al Museum of Modern Art i al Metropolitan Museum de Nova York, a la National Gallery of Art de Washington, al Museu Puškin de Moscou i al Musée Picasso de París. És un dels homes de bibliografia més extensa.