Neix al Mato Grosso brasiler, a 300 m d’altura. A 200 km de les fonts entra a la plana formada pels seus propis al·luvions, dipositats sobretot a la vora dreta. Travessa el Paraguai i durant bona part del seu curs serveix de frontera a aquest país, primer amb el Brasil i després amb l’Argentina. Rep nombrosos afluents: de l’altiplà brasiler baixen el Cuiabá, el Río Negro, l’Aquidauana i el Taquari, mentre que del sistema andí arriben el Pilcomayo i el Bermejo, que travessen el Chaco i tenen un curs poc favorable a la navegació a causa de la presència d'esteros o de ràpids (Pilcomayo). Les pluges tropicals estiuenques determinen els períodes de crescudes, que són retardats per l’escàs pendent fluvial i les grans extensions de terres baixes inundables. És important com a via de comunicacions, ja que els vaixells de tonatge mitjà arriben a Corumbá, mentre que naus més petites poden atènyer San Luis de Cáceres i, a través de l’afluent Cuiabá, la ciutat homònima al Mato Grosso.